Według badań opublikowanych w komórki, badacze opracowali konkretne inhibitorem KRASG12C nazwie ARS-1602, które indukowało regresję nowotworu u myszy.
„Ta wykazała także in vivo, że zmutowane KRAS może być wybiórczo ukierunkowane i ujawnia ARS-1620 jako reprezentujący nową generację inhibitorów KRASG12C specyficzne obiecujące potencjale terapeutycznym” zauważyć główny autor, Matthew R Janes, PhD, z Wellspring Biosciences w San Diego, CA, i współpracownicy.
Mutacje KRAS jest najczęściej zmutowanym onkogenem i wcześniejsze badania wykazały, że około 30% nowotwory zawierają mutacje RAS. Specyficzne mutacje KRAS dominują w określonych typach nowotworów. Na przykład KRASG12C jest głównym mutacja w przypadku niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC), i jest również w rakach gruczołowych okrężnicy i trzustki.
Pomimo występowania i dziesięcioleci badań podkreślając zmutowane KRAS jako centralnego sterownika nowotworzenia i odporności klinicznej mutant KRAS był uparty cel.
Rozmaite strategie próbowano identyfikacji małych cząsteczek, których celem KRAS, ale powodują ograniczone tłumienia KRAS komórek. Skłoniła autorów zaprojektowanie związku do poprawy inhibitory KRAS specyficznych tym przełącznik 2 kieszeni (S-OBS), inhibitory KRASG12C, które wiążą się i reagują ze stanu związanego z GDP KRAS, zatrzymując je w nieaktywnej konformacji.
Aby być skutecznym, inhibitor musi mieć wysoką moc i szybkie kinetyki wiązania. Należy również mieć optymalne właściwości farmakokinetyczne w celu utrzymania i czas trwania narażenia przez wystarczająco długi czas, aby uchwycić PKB związany stanu nieaktywnego KRAS przechodzi gwałtowne cyklu nukleotydów.
Badacze zaprojektowane i zsyntetyzowane ARS-1620 o właściwościach podobnych do leków oraz lepszą siłę działania niż związki z pierwszej generacji. Skuteczność i kinetyka całej linii komórek zmutowanego allelu następnie oceniana w celu określenia czy hamują cel pomieścić KRAS GTP w guzach był wystarczający.
Hamowanie wzrostu komórek, jak również możliwość niespecyficznych reakcji, które mogą wskazywać na potencjalne toksyczności oceniano.
Na koniec, w celu oceny docelowego zajętości w warunkach in vivo, doustna ARS 1620 podawano myszom z ustalonymi podskórnych modelach heteroprzeszczepów łożyska KRAS p.G12C w postaci pojedynczej dawki lub codziennie przez 5 dni.
Badacze donoszą, że ARS 1620 istotnie hamowało wzrost guza w dawki i sposób, w zależności od czasu z zaznaczoną regresję nowotworu.
W pięciu wszczepiono linii komórkowych z NSCLC u myszy, wszystkie modele odpowiedzi po dwóch do trzech tygodniach leczenia, a cztery z pięciu wykazywały znaczące zahamowanie wzrostu guza. Ponadto, SPP-1620 był dobrze tolerowany i nie obserwowano klinicznych toksyczności podczas okresu leczenia.
„Wspólnie dowody in vivo, że ARS-1620 jest zasadniczo skuteczne w monoterapii w poprzek modeli NSCLC dostarczy dowód koncepcji, że znaczna część pacjentów z mutacjami p.G12C KRAS mogą korzystać z terapii KRASG12C-directed”, stwierdził autorów.
dodaje się, że ARS 1620 bezpośredni KRASG12C małe cząsteczki inhibitora, które jest silnym, selektywnym, doustnie biologicznie i dobrze tolerowane.
Czas postu: Maj-22-2018