Согласно данным исследования , опубликованного в Cell, исследователи разработали специфический ингибитор для KRASG12C под названием ARS-1602, индуцированной регрессии опухоли у мышей.
«Это исследование дает в естественных доказательств того, что мутантные KRAS могут быть селективно направлены, и показывает ARS-1620 как представляющая собой новое поколение ингибиторов KRASG12C специфических с многообещающей терапевтическим потенциалом», отметил ведущий автор, Мэтью R Janes, доктор философии, от Wellspring Biosciences в Сан - Диего, штат Калифорния, и коллеги.
KRAS мутации являются наиболее часто мутированным онкогенов и предварительное исследование показало, что приблизительно 30% опухолей содержат мутации RAS. Конкретные KRAS мутации доминируют в определенных типах опухолей. Например, KRASG12C является преобладающей мутации в немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), а также встречается в панкреатических и колоректального аденокарциномы.
Несмотря на распространенность и десятилетие исследований, выявивших мутант KRAS как центральный драйвер онкогенеза и клинической резистентность, мутант KR была упорной целью.
Разнообразие стратегий попытались идентифицировать небольшие молекулы, которые нацелены на KRAS, но они привели к ограничению подавления KRAS в клетках. Это побудило авторов разработать соединение, чтобы улучшить KRAS-специфических ингибиторов, в том числе переключатель 2 кармана (S-МИП) ингибиторы KRASG12C, которые связываются с и вступают в реакцию с состоянием KRAS ВВП переплете, улавливать его в неактивной конформации.
Чтобы быть эффективными, ингибитор должен обладать высокой активностью и быстрой кинетикой связывания. Он также должен иметь оптимальные фармакокинетические свойства для поддержания экспозиции и продолжительности в течение достаточно длительного времени, чтобы захватить ВВП переплете неактивное состояние KRAS претерпевает быстрое нуклеотидную цикл.
Исследователи разработаны и синтезированы ARS-1620 с фармацевтическими-подобными свойствами, а также улучшение потенции более соединений первого поколения. Эффективность и кинетика через клеточные линии с мутантной аллели были затем оценены, чтобы определить, является ли целевой размещение ингибировать KRAS-GTP в опухолях было достаточно.
Ингибирование роста клеток, а также возможности неспецифических реакций, которые могут указывать на потенциал токсичности, было оценено.
Наконец, для оценки целевой занятости в естественных условиях, оральный АРС-1620 давали мышам с установленными подкожных ксенотрансплантатов модели подшипников KRAS p.G12C в виде однократной дозы, или в день в течение 5 дней.
Исследователи сообщили, что АРС-1620 рост опухоли значительно ингибирует в дозах и зависимые от времени образом с выраженной регрессией опухоли.
В пяти ксенотрансплантатных моделях клеточных линий NSCLC, у мышей, все модели ответили после того, как две-три недели лечения, и четыре из пяти показали значительное подавление роста опухоли. Кроме того, АРС-1620 хорошо переносится, без наблюдаемой клинической токсичности в течение всего периода лечения.
«В совокупности, данные в естественных условиях, что ARS-1620 в целом эффективен, как один агент по модели с НМРЛ обеспечивает доказательство концепции, что значительная часть больных с p.G12C KRAS мутации могут извлечь выгоду из KRASG12C направленной терапии,» сказал авторов.
Они добавили, что АРС-1620 представляет собой низкомолекулярный ингибитор прямого KRASG12C, что является мощным, избирательным, перорально биодоступным, и хорошо переносимым.
Время размещения: Май-22-2018