ARS-1620:KRAS変異癌のための有望な新しい阻害剤

発表された研究によると  、細胞、 研究者は、マウスにおいて腫瘍退縮を誘導しARS-1602と呼ばれるKRASG12Cのための特異的阻害剤を開発しました。

「この研究は、変異体KRASを選択的に標的とすることができることは、インビボの証拠に提供し、有望な治療可能性を有するKRASG12C特異的阻害剤の新世代を表すものとしてARS-1620明らかに、」リード著者、マシューRジェーンズ、博士はでウェルスプリングBiosciences社から、注目しましたサンディエゴ、CA、および同僚。

KRAS変異は、最も一般的に変異した癌遺伝子であり、以前の研究は、腫瘍の約30%がRAS突然変異を含むことが示されています。 具体的なKRAS変異は、特定の腫瘍型の中に支配しています。 例えばKRASG12Cは、非小細胞肺癌(NSCLC)における主要な変異である、そしてそれはまた膵臓および結腸直腸腺癌で発見されました。

有病率と腫瘍形成と臨床的耐性の中央ドライバとして変異体KRASを強調する研究の数十年にもかかわらず、変異体KRASは頑固な標的となっています。

様々な戦略は、KRASを標的とする低分子を同定することを試みてきたが、それらは、細胞内のKRASの限られた抑制をもたらしました。 これは、スイッチ2ポケットに結合して不活性なコンフォメーションでそれを捕捉、KRASのGDP結合状態と反応して(S-IIP)KRASG12C阻害剤を含むKRAS特異的阻害剤を、向上させる化合物を設計するために、著者の動機。

効果的であるために、阻害剤は、高い効力および迅速な結合速度を持っている必要があります。 また、迅速なヌクレオチドサイクルを受けたKRASのGDP結合不活性状態をキャプチャするために十分な時間の露光と持続性を維持するための最適な薬物動態学的特性を持っている必要があります。

研究者は、設計および合成ARS-1620薬物様特性を有する、第一世代の化合物より効力が改善されました。 突然変異対立遺伝子を有する細胞株を横切る有効性および反応速度は、次に、腫瘍におけるKRAS-GTPを阻害する標的占有率が十分であったかどうかを決定するために評価しました。

細胞の成長だけでなく、毒性の可能性を示している可能性があり、非特異的な反応の可能性の阻害は、評価しました。

最後に、in vivoで標的占有率を評価するために、経口ARS-1620は、単回投与として、または毎日5日間KRASのp.G12C軸受確立された皮下異種移植片モデルを有するマウスに与えました。

研究者らは、顕著な腫瘍退縮を用量および時間依存的にそのARS-1620を有意に抑制し、腫瘍の成長を報告しました。

マウスでのNSCLC細胞株の5つの異種移植モデルでは、すべてのモデルは、治療の2〜3週間後に応え、および5の4は、腫瘍増殖の有意な抑制を示しました。 また、ARS-1620は十分に治療期間中に観察されない臨床毒性が許容されました。

「集合的に、NSCLCモデルを横切る単一剤はp.G12CのKRAS変異を有する患者の大部分がKRASG12C指向療法から利益を得ることができるという概念の証明を提供するようにARS-1620は広範に有効であることをin vivoでの証拠は、」著者は述べて。

彼らは、ARS-1620は、強力な選択的、経口投与可能で、かつ忍容性が良好であるダイレクトKRASG12C小分子阻害剤であると付け加えました。HY-u00418


ポスト時間:月 - 22から2018

WhatsApp Online Chat !