ARS-1620: Un nuovo inibitore promettente per i tumori KRAS-mutante

Secondo uno studio pubblicato nel  cellulare,  i ricercatori hanno sviluppato un inibitore specifico per KRASG12C chiamato ARS-1602 che ha indotto la regressione del tumore nei topi.

“Questo studio fornisce evidenza in vivo che KRAS mutante possono essere selettivamente mirati, e rivela ARS-1620 come rappresentante di una nuova generazione di inibitori specifici per KRASG12C con potenziale terapeutico promettente”, ha osservato l'autore, Matthew R Janes, PhD, Wellspring Biosciences in San Diego, CA, e colleghi.

KRAS mutazioni sono l'oncogene più comunemente mutato e la ricerca preliminare ha dimostrato che circa il 30% dei tumori contengono mutazioni di RAS. Specifiche mutazioni di KRAS dominano all'interno di specifici tipi di tumore. Per esempio KRASG12C è una mutazione predominante nel carcinoma non a piccole cellule del polmone (NSCLC), e si trova anche in adenocarcinomi pancreatici e del colon-retto.

Nonostante la prevalenza e decenni di ricerca evidenziando KRAS mutante come un driver centrale della tumorigenesi e resistenza clinica, mutante KRAS è stato un obiettivo testardo.

Una varietà di strategie hanno tentato di identificare piccole molecole che hanno come target KRAS, ma hanno portato a soppressione limitato di KRAS nelle cellule. Questo motivato gli autori di progettare un composto di migliorare inibitori specifici KRAS, compreso l'interruttore 2 tasca inibitori KRASG12C (S-IIP) che si legano e reagiscono con lo stato GDP-bound di KRAS, intrappolando in una conformazione inattiva.

Per essere efficace, l'inibitore deve avere elevata potenza e rapida cinetica di legame. Esso deve anche avere ottime proprietà farmacocinetiche per mantenere l'esposizione e la durata per un tempo abbastanza lungo per catturare lo stato inattivo GDP-bound di KRAS subire un ciclo nucleotide rapida.

Gli investigatori progettati e sintetizzati ARS-1620 con proprietà farmacologiche, e migliorata potenza over composti di prima generazione. Efficacia e cinetica attraverso linee cellulari con l'allele mutante sono stati poi valutati per determinare se obiettivo di occupazione di inibire KRAS-GTP nei tumori era sufficiente.

L'inibizione della crescita cellulare, così come la possibilità di reazioni non specifiche, che possono indicare il potenziale di tossicità, sono stati valutati.

Infine, per valutare obiettivo di occupazione in vivo, orale ARS-1620 è stato dato a topi con modelli di xenotrapianto sottocutanei stabiliti tenendo KRAS p.G12C in dose singola, o al giorno per 5 giorni.

I ricercatori hanno riportato che ARS-1620 crescita tumorale significativamente inibito in maniera dose e tempo-dipendente con regressione del tumore marcata.

In cinque modelli di xenotrapianto di linee di cellule NSCLC nei topi, tutti i modelli hanno risposto dopo due o tre settimane di trattamento, e quattro dei cinque hanno mostrato significativa soppressione della crescita tumorale. Inoltre, ARS-1620 è stato ben tollerato, senza tossicità clinica osservata durante il periodo di trattamento.

“Collettivamente, le prove in vivo che ARS-1620 è sostanzialmente efficace come agente singolo attraverso modelli NSCLC fornisce la prova di concetto che una parte significativa dei pazienti con mutazioni di KRAS p.G12C può beneficiare di terapie KRASG12C-diretto”, ha dichiarato gli autori.

Hanno aggiunto che ARS-1620 è un inibitore della molecola piccola KRASG12C diretta che è potente, selettivo, biodisponibile per via orale, e ben tollerato.hy-u00418


Tempo post: Mag-22-2018

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