Ifølge en undersøgelse offentliggjort i Cell, har forskere udviklet en specifik inhibitor for KRASG12C kaldet ARS-1602 som inducerede tumorregression i mus.
”Denne undersøgelse giver in vivo-dokumentation for, at mutante KRAS selektivt kan målrettes, og afslører ARS-1620 som en ny generation af KRASG12C-specifikke inhibitorer med lovende terapeutisk potentiale,” bemærkede ledende forfatter, Matthew R Janes, PhD, fra Wellspring Biosciences i San Diego, CA, og kolleger.
KRAS-mutationer er de mest almindeligt muterede onkogen og tidligere forskning har vist, at ca. 30% af tumorer indeholder RAS mutationer. Specifikke KRAS-mutationer dominere inden for specifikke tumortyper. F.eks KRASG12C er en fremherskende mutation i ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), og det er også fundet i pancreas og kolorektale adenocarcinomer.
På trods af forekomsten og årtiers forskning fremhæver mutant KRAS som en central drivkraft for tumorigenese og klinisk resistens, har muteret KRAS været en stædig mål.
En række forskellige strategier har forsøgt at identificere små molekyler, der er målrettet KRAS, men de har resulteret i begrænset undertrykkelse af KRAS i celler. Det motiverede forfatterne til at designe en forbindelse til at forbedre KRAS-specifikke inhibitorer, herunder kontakten 2 lomme (S-IIP) KRASG12C inhibitorer, der binder til og reagerer med den GDP-bundne tilstand af KRAS, fældefangst det i en inaktiv konformation.
For at være effektiv skal inhibitoren have høj potensering og hurtige bindingskinetik. Det skal også have optimale farmakokinetiske egenskaber for at opretholde eksponering og varighed i lang tid nok til at fange BNP-bundne inaktiv tilstand af KRAS undergår en hurtig nukleotid cyklus.
Undersøgerne designet og syntetiseret ARS-1620 med lægemiddellignende egenskaber og forbedret styrke i løbet af første generation forbindelser. Effektivitet og kinetik tværs cellelinier med den mutante allel blev derefter vurderet for at bestemme om målet belægning til at inhibere KRAS-GTP i tumorer var tilstrækkelig.
Inhibering af cellevækst, såvel som muligheden for ikke-specifikke reaktioner, som kunne indikere potentialet for toksicitet, blev vurderet.
Endelig, for at vurdere target belægning in vivo, blev oral ARS-1620 givet til mus med etablerede subkutane xenograftmodeller bærende KRAS p.G12C som en enkelt dosis eller daglig i 5 dage.
Undersøgerne rapporterede, at ARS-1620 inhiberede signifikant tumorvækst i en dosis- og tidsafhængig måde med markant tumorregression.
I fem xenograftmodeller af NSCLC cellelinier i mus, alle modeller responderede efter to til tre ugers behandling, og fire af de fem udviste signifikant undertrykkelse af tumorvækst. Desuden blev ARS-1620 veltolereret uden nogen observeret klinisk toksicitet under behandlingsperioden.
”Samlet set in vivo beviser for, at ARS-1620 er stort set effektivt som et enkelt middel i banen NSCLC modeller giver bevis for konceptet, at en væsentlig del af patienter med p.G12C KRAS-mutationer kan opnå KRASG12C-dirigeret terapier,” udtalte forfatterne.
De tilføjede, at ARS-1620 er en direkte KRASG12C lille molekyle inhibitor, er kraftigt virkende, selektiv, oralt biotilgængelige, og veltolereret.
Indlæg tid: Maj-22-2018