में प्रकाशित एक अध्ययन के अनुसार सेल, शोधकर्ताओं एआरएस-1602 है कि चूहों में ट्यूमर प्रतिगमन प्रेरित कहा जाता KRASG12C के लिए एक विशिष्ट अवरोध करनेवाला विकसित किया है।
"यह अध्ययन विवो साक्ष्य के रूप में प्रदान करता है कि उत्परिवर्ती KRAS चुनिंदा लक्षित किया जा सकता है, और होनहार चिकित्सीय क्षमता के साथ KRASG12C विशेष अवरोधकों की एक नई पीढ़ी का प्रतिनिधित्व के रूप में एआरएस-1620 का पता चलता है," में प्रमुख लेखक, मैथ्यू आर जेन्स, पीएचडी, सोता बायोसाइंसेज से विख्यात सैन डिएगो, सीए, और उनके सहयोगियों ने।
KRAS उत्परिवर्तन सबसे अधिक उत्परिवर्तित ओंकोजीन कर रहे हैं और पूर्व अनुसंधान दिखाया है कि ट्यूमर का लगभग 30% रास म्यूटेशन होते हैं। विशिष्ट KRAS उत्परिवर्तन विशिष्ट ट्यूमर प्रकार के भीतर हावी है। उदाहरण KRASG12C के लिए गैर छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर (NSCLC) में एक प्रमुख परिवर्तन है, और यह भी अग्नाशय और कोलोरेक्टल adenocarcinomas में पाया जाता है।
प्रसार और अनुसंधान tumorigenesis और नैदानिक प्रतिरोध के एक केंद्रीय चालक के रूप में उत्परिवर्ती KRAS पर प्रकाश डाला के दशकों के बावजूद, उत्परिवर्ती KRAS एक जिद्दी लक्ष्य रहा है।
रणनीतियों की एक किस्म छोटे अणुओं कि KRAS को लक्ष्य की पहचान करने का प्रयास किया, लेकिन वे कोशिकाओं में KRAS की सीमित दमन हुआ है। यह लेखकों प्रेरित एक यौगिक डिजाइन करने के लिए स्विच 2 जेब (एस-आईआईपी) KRASG12C अवरोधकों कि करने के लिए बाध्य और KRAS के सकल घरेलू उत्पाद बाध्य राज्य के साथ प्रतिक्रिया, एक निष्क्रिय रचना में यह फँसाने सहित KRAS विशेष निरोधक, में सुधार होगा।
प्रभावी होने के लिए, अवरोध करनेवाला उच्च शक्ति और तेजी से बाध्यकारी गतिकी होना आवश्यक है। यह भी एक काफी लंबे समय से समय के लिए जोखिम और अवधि बनाए रखने के लिए सकल घरेलू उत्पाद बाध्य KRAS के निष्क्रिय अवस्था एक तेजी से न्यूक्लियोटाइड चक्र के दौर से गुजर कब्जा करने के लिए इष्टतम फ़ार्माकोकायनेटिक गुण होना आवश्यक है।
जांचकर्ताओं बनाया गया है और दवा की तरह गुणों के साथ संश्लेषित एआरएस-1620, और पहली पीढ़ी के यौगिकों से अधिक शक्ति में सुधार हुआ। प्रभावशीलता और उत्परिवर्ती युग्मजीविकल्पी साथ सेल लाइनों के पार गतिकी फिर अगर लक्ष्य अधिभोग को बाधित करने के ट्यूमर में KRAS-जीटीपी पर्याप्त था निर्धारित करने के लिए मूल्यांकन कर रहे थे।
कोशिकाओं की वृद्धि के साथ-साथ गैर विशिष्ट प्रतिक्रियाओं जो विषाक्तता के लिए क्षमता का संकेत हो सकता करने की संभावना का निषेध, मूल्यांकन किया गया।
अंत में, विवो में लक्ष्य अधिभोग का आकलन करने के, मौखिक एआरएस-1620 स्थापित चमड़े के नीचे जेनोग्राफ्ट मॉडल, दैनिक 5 दिनों के लिए एक खुराक के रूप KRAS p.G12C असर या के साथ चूहों को दिया गया।
जांचकर्ताओं ने उस एआरएस-1620 एक खुराक और उल्लेखनीय ट्यूमर प्रतिगमन के साथ समय पर निर्भर ढंग से काफी संकोची ट्यूमर के विकास की सूचना दी।
चूहों में NSCLC सेल लाइनों के पांच जेनोग्राफ्ट मॉडल में, सभी मॉडलों के उपचार के दो से तीन सप्ताह के बाद जवाब दिया, और पांच में से चार ट्यूमर के विकास के महत्वपूर्ण दमन का प्रदर्शन किया। इसके अलावा, एआरएस-1620 अच्छी तरह से उपचार की अवधि के दौरान कोई मनाया नैदानिक विषाक्तता के साथ सहन किया था।
"सामूहिक रूप से, इन विवो सबूत है कि एआरएस-1620 मोटे तौर पर प्रभावशाली है के रूप में NSCLC मॉडल में एक ही एजेंट अवधारणा है कि p.G12C KRAS उत्परिवर्तन के साथ रोगियों का एक महत्वपूर्ण भाग KRASG12C निर्देशित चिकित्सा से लाभ हो सकता है के सबूत प्रदान करता है," लेखक ने कहा।
उन्होंने कहा कि एआरएस-1620 एक सीधा KRASG12C छोटे अणु अवरोध करनेवाला है कि शक्तिशाली, चयनात्मक, मौखिक रूप से जैव उपलब्ध है, और अच्छी तरह सहन है।
संदेश भेजने का समय: मई-22-2018