ARS-1620: egy olyan ígéretes új inhibitor KRAS-mutáns rákok

Egy tanulmány szerint közzétett  Cell,  kutatók kifejlesztettek egy specifikus inhibitorát KRASG12C nevezett ARS-1602, amely által indukált tumor regresszió egerekben.

„Ez a tanulmány in vivo bizonyíték, hogy a mutáns KRAS lehet szelektíven célozza, és felfedi ARS-1620, mint ami egy új generációs KRASG12C-specifikus inhibitorok ígéretes terápiás potenciállal,” megjegyezte vezető szerzője, Matthew R Janes, PhD, a Wellspring Biosciences a San Diego, CA, és a kollégák.

KRAS mutációk a leggyakrabban mutált onkogén és a korábbi kutatások kimutatták, hogy mintegy 30% A daganatok RAS mutációkat. Specifikus KRAS mutációk dominálnak konkrét tumortípus. Például KRASG12C egy domináns mutáció nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC), és ez is megtalálható a hasnyálmirigy- és vastagbél-adenokarcinóma.

Annak ellenére, hogy az elterjedtsége és évtizedes kutatás kiemelve mutáns KRAS központi vezető tumorigenezis és klinikai rezisztenciát, a mutáns KRAS óta makacs célt.

A különböző stratégiák próbálták azonosítani a kis molekulákat, melyek megcélozzák KRAS, de azt eredményezték, hogy korlátozott elnyomása KRAS sejtekben. Ez motivált a szerzők, hogy tervezzen egy vegyületet, hogy javítsa KRAS-specifikus inhibitorok, beleértve a kapcsoló 2 Pocket (S-IIP) KRASG12C inhibitorok, amelyek kötődnek és reagálnak a GDP-kötött állapotban KRAS, megfogva egy inaktív konformációban.

Ahhoz, hogy hatékony, az inhibitor kell a nagyfokú hatékonyság és a gyors kötési kinetikája. Azt is kell az optimális farmakokinetikai tulajdonságokat fenntartani az expozíció és az időtartam elég hosszú ideig, hogy rögzítse a GDP-kötött inaktív állapotában KRAS megy a gyors nukleotid ciklust.

A vizsgálók tervezett és szintetizált ARS-1620 a kábítószer-szerű tulajdonságokkal, és a jobb hatékonyság több mint az első generációs vegyületek. Hatékonyság és kinetikája szerte sejtvonalak a mutáns allél ezután megvizsgáltuk annak meghatározására, hogy a célterület foglaltságát, hogy gátolják KRAS-GTP tumorokban elegendő volt.

Gátlása sejtnövekedés, valamint a lehetséges nem-specifikus reakciók, amelyek jelzik a lehetséges toxicitás, értékeltük.

Végül, hogy értékelje megcélzott kihasználtság in vivo, orális ARS-1620-t adunk be az egereknek a megállapított szubkután xenograft modell csapágy KRAS p.G12C egyetlen dózisban, vagy naponta, 5 napig.

A kutatók közölték, hogy az ARS-1620 szignifikánsan gátolta a daganatnövekedést dózis- és időfüggő módon, jelentős tumor regressziót.

Öt xenograft modell a NSCLC-sejtvonalat egerekben, minden modell reagált után két-három héttel a kezelés, és négy az öt mutatott szignifikáns szuppresszióját a tumor növekedését. Ezen túlmenően, ARS-1620 jól tolerálták, és nem figyelték meg a klinikai toxicitás a kezelési időszak alatt.

„Együttesen, az in vivo bizonyíték, hogy ARS-1620 van széles körben hatékony, mint egyetlen szer egész NSCLC modell igazolja a fogalom, hogy egy jelentős része betegek p.G12C KRAS mutációkat részesíthető KRASG12C-irányított terápiák,” azt a szerzők.

Hozzátették, hogy ARS-1620 egy közvetlen KRASG12C kis molekulájú inhibitor, amely hatékony, szelektív, orálisan biológiailag, és jól tolerálható.hy-u00418


Hozzászólás ideje: május-22-2018

WhatsApp Online Chat !