Podle studie zveřejněné v Cell, Vědci vyvinuli zvláštní inhibitor pro KRASG12C názvem ARS-1602, které bylo vyvoláno regresi nádoru u myší.
„Tato studie in vivo důkaz, že mutovaný mohou být selektivně cílené a odhaluje ARS-1620 tak, že představuje novou generaci inhibitorů KRASG12C specifických s slibnou terapeutickým potenciálem,“ poznamenat, autor olovo, Matthew R Janes, PhD, z Wellspring Biosciences v San Diego, CA, a jeho kolegové.
KRAS mutace jsou nejčastěji mutovaný onkogen a před výzkum ukázal, že přibližně 30% nádorů obsahují ras. Specifické mutace KRAS dominují v určitých typů nádorů. Například KRASG12C je převládající mutace u nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC), a to je také v pankreatických a kolorektálních adenokarcinomů.
Navzdory prevalenci a desítky let výzkumu zvýraznění mutovaný jako hlavní mechanismus vzniku nádorů a klinické rezistence, mutantní KRAS byl tvrdohlavý cíl.
Různé strategie se pokusili identifikovat malé molekuly, které se zaměřují na KRAS, ale mají za následek omezené potlačení KRAS v buňkách. Tato motivován autory navrhnout sloučeniny ke zlepšení inhibitory KRAS specifické, včetně kapsy spínače 2 (S-IIP) inhibitory KRASG12C, které se váží na a reagují s GDP-vázané stavu KRAS, je zachycen v inaktivní konformaci.
Aby byl účinný, inhibitor musí mít vysokou účinnost a rychlý vazebné kinetiky. Je také třeba mít optimální farmakokinetické vlastnosti pro udržení expozice a trvání pro dostatečně dlouhou dobu pro zachycení GDP-vázané neaktivní stav KRAS procházející rychlou nukleotidovou cyklus.
Výzkumníci navrženy a syntetizovány ARS-1620 s vlastnostmi připomínající léčivo, a zlepšit účinnost oproti sloučeninám, první generace. Účinnost a kinetika přes buněčné linie s mutantní alely pak byly hodnoceny pro určení, zda cílový obsazení k inhibici KRAS-GTP v nádorech byla dostatečná.
Inhibice růstu buněk, stejně jako možnost nespecifické reakce, které by mohly naznačovat potenciálu toxicity, byly hodnoceny.
A konečně, pro hodnocení cílové obsazení in vivo orální ARS-1620 byla po podání myším s ustavenými subkutánními xenograftové modely nesoucí KRAS p.G12C jako jediná dávka, nebo denně po dobu 5 dnů.
Výzkumníci hlášeno, že ARS-1620 růst významně inhibovala nádorový v dávce a způsobem závislým na čase s výraznou regresi nádoru.
V pěti xenograftových modelů NSCLC buněčných linií na myších, všechny modely reagoval po dvou až třech týdnech léčby, a čtyři z pěti vykazovaly významné potlačení růstu nádoru. Kromě toho, ARS-1620 byl dobře tolerován bez pozorovaných klinických toxicity během léčebného období.
„Souhrnně důkazy in vivo, že ARS-1620 je široce účinná jako jediné činidlo přes modelů NSCLC poskytuje důkaz konceptu, že významná část pacientů s p.G12C KRAS mutace mohou využívat KRASG12C cílené terapie,“ uvedl autory.
Jsou přidány že ARS-1620 je přímý KRASG12C malá molekula inhibitoru, který je účinný, selektivní, perorálně biologicky dostupné a dobře tolerované.
Čas: květen-22-2018