根據已公佈的一項研究 細胞， 研究人員已經開發了KRASG12C的特異性抑製劑名為誘發腫瘤消退的小鼠ARS-1602。
“這項研究的體內證據提供了突變體KRAS可以選擇性地靶向，揭示ARS-1620作為代表的新一代有希望的治療潛力特定KRASG12C抑製劑的，指出：”主要作者，馬修ř簡氏博士從源泉Biosciences公司在圣迭戈，加利福尼亞，和同事。
KRAS突變是最常見的突變癌基因和以前的研究表明，腫瘤的大約30％含有RAS突變。 具體KRAS突變支配特定腫瘤類型中。 例如KRASG12C是在非小細胞肺癌（NSCLC）佔優勢的突變，並且它也是在胰腺和結腸直腸腺癌中發現。
儘管流行和幾十年的研究突出了KRAS突變的腫瘤發生和臨床耐藥的核心驅動，KRAS突變一直固執的目標。
多種策略試圖找出定位KRAS小分子，但他們已經導致細胞KRAS的抑制有限。 這促使作者設計一種化合物，以改善特定KRAS抑製劑，包括開關2口袋結合，並與KRAS的GDP結合狀態反應，以無活性構象俘獲它（S-IIP）KRASG12C抑製劑。
為了有效，該抑製劑必須具有高的效力和快速結合動力學。 它還必須具有最佳藥代動力學特性，以維持足夠長的時間接觸和持續時間捕捉正在迅速核苷酸循環KRAS的GDP結合的失活狀態。
研究者設計並合成ARS-1620與藥物樣性質，以及改進的效力比第一代的化合物。 然後效力和動力學跨與突變型等位基因的細胞系進行了評估，以確定是否目標佔用抑制腫瘤KRAS-GTP就足夠了。
細胞生長，以及非特異性反應這可能表明對毒性的潛在的可能性的抑制，進行了評價。
最後，為了評估體內目標佔用，口服ARS-1620被賦予與已建立的皮下異種移植物模型軸承KRAS p.G12C作為單劑量或每天進行5天的小鼠。
研究者報告以劑量和時間依賴的方式具有顯著的腫瘤消退的是ARS-1620顯著抑制腫瘤生長。
在小鼠肺癌細胞系5異種移植模型，所有型號兩至三個星期的治療後的反應，而五分之四的展現的腫瘤生長的抑制顯著。 此外，ARS-1620性良好，在治療期間沒有觀察到臨床毒性的耐受性。
“共同地，在體內的證據表明，ARS-1620是廣泛有效的，為跨越NSCLC模型單一藥劑提供了患者p.G12C KRAS突變一個顯著部分可從KRASG12C定向療法受益概念證明，”中所述的作者。
他們還指出ARS-1620是直接KRASG12C小分子抑製劑，其有效的，選擇性，口服生物利用度，且耐受性良好。
發表時間：5月22-2018