At være under stadigt stigende pres for at konkurrere i en udfordrende økonomiske og teknologiske miljø, farmaceutiske og bioteknologiske selskaber skal hele tiden forny sig i deres F & U-programmer for at være på forkant med spillet.
Eksterne innovationer kommer i forskellige former og har oprindelse i forskellige steder - fra universitetets laboratorier, til privatejede venturekapitalfonde-backed nystartede og kontrakt forskningsorganisationer (CRO'er). Lad os komme til at gennemgå nogle af de mest indflydelsesrige forskningstendenser, som vil være ”hot” i 2018 og fremover, og opsummere nogle af de vigtigste aktører kørsel innovationer.
Sidste år BioPharmaTrend sammenfattet flere vigtige tendenser , der påvirker biofarmaceutiske industri, nemlig: en fremrykning af forskellige aspekter af gen redigering teknologier (primært, CRISPR / Cas9); en fascinerende vækst i området af immuno-onkologi (CAR-T-celler); stigende fokus på microbiome forskning; en uddybning interesse i præcision medicin; nogle vigtige fremskridt i antibiotika opdagelse; en voksende spænding om kunstig intelligens (AI) til lægemiddelforskning / udvikling; en kontroversiel men hurtig vækst på området for medicinsk cannabis; og kontinuerlig fokus pharma mod at drive F & U-outsourcing modeller til at få adgang til innovationer og ekspertise.
Nedenfor er en fortsættelse af denne anmeldelse med flere mere aktive forskningsområder føjet til listen, og nogle udvidede kommentarer til de tendenser skitseret ovenfor - hvor det er relevant.
1. Godkendelse af kunstig intelligens (AI) ved farma- og bioteknologiske
Med al den hype omkring AI i dag, er det svært at overraske nogen med denne tendens i lægemiddelforskningen. Dog skal det bemærkes, at AI-drevne virksomheder virkelig begynde at få trækkraft med big pharma og andre førende life science-afspillere, med masser af forskningssamarbejder og samarbejdsprogrammer - her er en liste over de vigtigste tilbud hidtil, og her er en kort gennemgang af nogle bemærkelsesværdige aktivitet i ”AI for lægemiddelforskning” plads i de sidste adskillige måneder.
En potentiale AI-baserede værktøjer er nu undersøgt i alle faser af lægemiddelforskning og udvikling - fra data forskning minedrift og bistå i mål-identifikation og validering, til at hjælpe komme med hidtil ukendte blyforbindelser og lægemiddelkandidater, og forudsige deres egenskaber og risici. Og endelig, AI-baseret software er nu i stand til at hjælpe med at planlægge kemisk syntese for at opnå forbindelser af interesse. AI anvendes også til planlægningen prækliniske og kliniske forsøg og analyse biomedicinske og kliniske data.
Beyond target-lægemiddelforskning, er AI anvendes i andre forskningsområder, for eksempel i fænotypisk drug discovery programmer - analyse af data fra høje indhold screeningsmetoder.
Med et stort fokus på AI-drevne nystartede om lille molekyle lægemiddelforskning, er der også en interesse i at anvende denne teknologi til biologiske opdagelse og udvikling.
2. Udvidelse kemiske rum for drug discovery udforskninger
En vigtig del af enhver lille molekyle lægemiddelforskning program er ramt udforskning - identifikation af de udgangspunkt molekyler, som ville gå i gang med en rejse mod succesfulde medicin (sjældent de overlever denne rejse, men) - via talrige optimering, validering og afprøvning etaper.
Det centrale element i hit udforskning er adgangen til en ekspanderet og kemisk forskelligartede rum af lægemiddel molekyler at vælge kandidater fra, især, til sondering hidtil ukendt mål biologi. I betragtning af, at de eksisterende sammensatte samlinger i hænderne på pharma blev bygget delvist baseret på den lille molekyle designs målrette kendte biologiske mål, nye biologiske mål kræver nye designs og nye ideer, i stedet for genanvendelse overdrevent samme kemi.
Efter dette behov, akademiske laboratorier og private virksomheder oprette databaser af kemiske forbindelser langt ud over hvad der er tilgængeligt i typiske farmaceutiske selskab sammensatte samlinger. Eksempler indbefatter GDB-17 database af virtuelle molekyler indeholdende 166,4 mia molekyler og FDB-17 på 10 millioner fragment-lignende molekyler med op til 17 tunge atomer; ZINK - en gratis database af kommercielt tilgængelige forbindelser for virtuel screening, indeholdende 750 millioner molekyler, herunder 230 mio i 3D formater klar til dokning; og en nylig udvikling af syntetisk tilgængelig let tilgængelige (Rigtige) kemisk plads ved enamin - 650 millioner molekyler søgbare via REAL Space Navigator software og 337 millioner molekyler søgbare (ved lighed) på EnamineStore.
En alternativ metode til at få adgang til nyt lægemiddel-lignende kemisk plads til hit udforskning bruger DNA-kodet bibliotek teknologi (DELT). På grund af den ”split-and-pool” karakter DELT syntese, bliver det muligt at foretage et stort antal forbindelser i en omkostnings- og tidseffektiv måde (millioner til milliarder af forbindelser). Her er en indsigtsfuld beretning om de historiske baggrund, begreber, succeser, begrænsninger, og fremtiden for DNA-kodet bibliotek teknologi.
3. Målretning RNA med små molekyler
Dette er en hot tendens inden for lægemiddelforskning rum med en konstant voksende spænding: akademikere, biotek nystartede og farmaceutiske virksomheder er i stigende grad aktive om RNA-målretning, selvom usikkerheden er også høj.
I den levende organisme, DNA lagrer information til protein syntese og RNA udfører instruktionerne kodet i DNA fører til proteinsyntese i ribosomer. Mens et flertal af lægemidler er rettet mod at målrette proteiner er ansvarlige for en sygdom, nogle gange er det ikke nok at undertrykke patogene processer. Det virker som en smart strategi til at starte tidligere i processen og indflydelse RNA før proteiner selv blev syntetiseret, derfor i det væsentlige at påvirke translation processen med genotype til uønsket fænotype (sygdomsmanifestation).
Problemet er, RNA'er er notorisk frygtelige mål for små molekyler - de er lineær, men i stand til klodset vride, fold, eller klæbe til sig selv, dårligt udlån sin form til egnede bindingslommer for medikamenter. Desuden har der i modsætning til proteiner, de komponere af blot fire nucleotidbyggesten gør dem alle ser meget ens og vanskeligt for selektiv målretning af små molekyler.
Imidlertid en række nylige fremskridt tyder på, at det faktisk er muligt at udvikle lægemiddellignende, biologisk aktive små molekyler, der er målrettet RNA. Nye videnskabelige indsigter bedt en gylden kapløb til RNA - mindst et dusin selskaber har programmer dedikeret til det, herunder big pharma (Biogen, Merck, Novartis, og Pfizer), og biotek nystartede som Arrakis Therapeutics med en $ 38M serie A runde i 2017 , og Expansion Therapeutics - $ 55M serie A tidligt i 2018.
4. Nye antibiotika opdagelse
Der er en voksende bekymring for stigningen af antibiotikaresistente bakterier - superbugs. De er ansvarlige for omkring 700.000 dødsfald på verdensplan hvert år, og ifølge en britisk regering gennemgang dette tal kan dramatisk øge - op til 10 millioner i 2050. Bakterier udvikle sig og udvikle resistens over for de antibiotika, der traditionelt blev brugt med stor succes, og derefter bliver ubrugelig med tiden.
Uansvarlig ordination af antibiotika til behandling af simple sager hos patienter og en udbredt brug af antibiotika i husdyravl bringe situationen ved at accelerere hastigheden af bakterielle mutationer, hvilket gør dem modstandsdygtige over for lægemidler med alarmerende hastighed.
På den anden side, har antibiotika opdagelse været en attraktiv område for farmaceutisk forskning, i forhold til at udvikle mere 'økonomisk gennemførlige' stoffer. Det er nok den vigtigste grund bag en udtørring af pipeline af nye antibiotika klasser, med den sidste indført mere end tredive år siden.
I dag er antibiotika opdagelse bliver et mere attraktivt område på grund af nogle gavnlige ændringer i regulatoriske lovgiver, stimulerende pharma at hælde penge i antibiotika forskningsprogrammer, og ventureinvestorer - i biotek nystartede udvikle lovende antibakterielle medicin. I 2016 en af os (AB) gjorde status over antibiotika lægemiddelforskning og sammenfattet nogle af de lovende nystartede i rummet, herunder Macrolid Pharmaceuticals, Iterum Therapeutics, Spero Therapeutics, Cidara Therapeutics, og Entasis Therapeutics.
Især en af de mere spændende seneste gennembrud i antibiotika rummet er opdagelsen af Teixobactin og dets analoger i 2015 af en gruppe forskere under ledelse af Dr. Kim Lewis, direktør for antimikrobielle Discovery Center på Northeastern University. Denne kraftfulde nye antibiotika klasse menes at være i stand til at modstå udviklingen af bakteriel resistens imod det. Sidste år forskere fra University of Lincoln succes udviklet en syntetiseret udgave af teixobactin, hvilket gør et vigtigt skridt fremad.
Nu har forskere fra Singapore Eye Research Institute har vist den syntetiske udgave af lægemidlet kan med held helbrede Staphylococcus aureus keratitis i levende musemodeller; før aktiviteten af teixobactin blev kun påvist in vitro. Med disse nye fund, vil teixobactin brug for en anden 6-10 års udvikling til at blive et lægemiddel, at læger kan bruge.
Siden opdagelsen af teixobactin i 2015, blev en anden ny familie af antibiotika kaldet malacidins afsløret i begyndelsen af 2018 . Denne opdagelse er stadig i sin vorden, og ikke nær så udviklet som den nyeste forskning om teixobactin
5. Fænotypisk screening
Image credit: SciLifeLab
I 2011 forfattere David Swinney og Jason Anthony offentliggjort resultaterne af deres resultater om, hvordan nye lægemidler var blevet opdaget mellem 1999 og 2008 afslører, at langt flere af de første i sin klasse småmolekylelægemidler faktisk var blevet opdaget ved hjælp af fænotypisk screening end: målretning tilgange (28 godkendte lægemidler vs 17, henholdsvis) - og det er endnu mere slående under hensyntagen til, at det var mål baseret tilgang, der havde været et stort fokus i perioden angivet.
Denne indflydelsesrige analyse udløste en renæssance af den fænotypiske lægemiddelforskning paradigme siden 2011 - både i medicinalindustrien og i den akademiske verden. For nylig forskere ved Novartis foretaget en gennemgang af den aktuelle tilstand af denne tendens og kom til en konklusion, at selv pharma forskningsorganisationer stødt betydelige udfordringer med fænotypisk tilgang, der er et faldende antal målrettede skærme og en stigning af fænotypiske tilgange i de sidste 5 år. Sandsynligvis vil denne tendens fortsætte langt ud over 2018.
Vigtigere, ud over blot at sammenligne fænotypiske og target tilgange, der er en klar tendens til mere komplekse cellulære assays, som at gå fra udødelige cellelinier til primære celler, patient celler, co-kulturer, og 3D-kulturer. Forsøgsopstillingen bliver også stadig mere sofistikerede, går langt ud over univariate udlæsninger mod observere ændringer i subcellulære rum, encellede analyse og endda cell imaging.
6. Organer (krop) -on-a-chip
Mikrochips foret med levende humane celler kan revolutionere lægemiddeludvikling, sygdom modellering og personlig medicin. Disse mikrochips, kaldet 'organer-on-chip', tilbyde et potentielt alternativ til den traditionelle dyreforsøg. I sidste ende, der forbinder systemerne helt er en måde at have hele ”kroppen-on-a-chip” systemet ideelt til lægemiddelforskning og lægemiddelkandidat testning og validering.
Denne tendens er nu en big deal i lægemiddelforskning og udvikling plads, og vi har allerede dækket den aktuelle status og sammenhæng med ”organ-on-a-chip” paradigme i en nylig mini review.
Mens en masse skepsis eksisterede nogle 6-7 år siden, da perspektiver på marken blev formuleret af entusiastiske adoptanter. Men i dag, kritikerne synes at være i fuld retræte. Ikke alene har regulerende og finansieringsorganer taget konceptet , men det er nu i stigende grad vedtaget som et lægemiddel forskningsplatform med både pharma og den akademiske verden. Over to dusin organsystemer er repræsenteret i on-chip systemer. Læs mere om det her .
7. Bioprinting
Det område af bioprinting menneskelige væv og organer er i rivende udvikling, og det er uden tvivl fremtiden for medicin. Grundlagt i begyndelsen af 2016, Cellink er en af de første virksomheder i verden til at tilbyde 3D printable bioink - en væske, der gør det muligt for liv og vækst af humane celler. Nu har virksomheden bioprints dele af kroppen - næser og ører, primært til afprøvning lægemidler og kosmetik. Den udskriver også terninger gør det muligt for forskerne at ”lege” med celler fra menneskelige organer såsom lever.
Cellink nylig indgået et samarbejde med CTI Biotech, en fransk medtech virksomhed med speciale i produktion af kræft væv, med henblik på at betydeligt fremskridt på området for kræftforskning og lægemiddelforskning.
Den unge biotek start vil hovedsageligt hjælpe CTI til 3D print reproduktioner af kræftsvulster, ved at blande Cellink s bioink med en prøve af patientens kræftceller. Dette vil hjælpe forskere med at identificere nye behandlinger mod specifikke typer kræft.
En anden biotek start udvikler 3D-print-teknologi til udskrivning biologiske materialer - en Oxford University Spinout selskab, OxSyBio, som netop sikret £ 10m i serie A finansiering.
Mens 3D bioprinting er en yderst nyttig teknologi, det er statisk og livløs, fordi den mener kun den oprindelige tilstand af det trykte objekt. En mere avanceret metode er at inkorporere ”tid” som den fjerde dimension i de trykte bio-objekter (såkaldte ”4D bioprinting”), hvilket gør dem i stand til at ændre deres figurer eller funktionaliteter med tiden, når en ekstern stimulus pålægges. Her er en indsigtsfuld gennemgang på 4D bioprinting.
Lukning perspektiv
Selv uden en dybt dyk i hver af de største tendenser netop beskrevne, skal det vise sig, at AI vil tage en stadig større del af handlingen. Alle disse nye områder af biofarmaceutiske innovation er blevet big data centreret. Denne omstændighed i sig selv varsler en fremtrædende rolle for AI, at bemærke også, som en efterskrift til denne dækning af emnet, at AI omfatter multiple, analytiske og numeriske værktøjer undergår løbende udvikling. Anvendelserne af AI i lægemiddelforskning og den tidlige fase er for det meste rettet mod afdækning af skjulte mønstre og slutninger forbinder årsager og virkninger ellers ikke kan identificeres eller forståelig.
Således delmængde af AI værktøjer, der er anvendt i farmaceutisk forskning falde mere hensigtsmæssigt under navnet af ”maskine intelligens” eller ”machine learning”. Disse kan være både overvåges af menneskelig vejledning, som i klassificører og statistiske læringsmetoder, eller ukontrollerede i deres indre funktioner som i forbindelse med gennemførelsen af forskellige typer af kunstige neurale netværk. Sprog og semantisk bearbejdning og probabilistiske metoder til usikker (eller fuzzy) ræsonnement spiller også en vigtig rolle.
Forstå, hvordan disse forskellige funktioner kan integreres i den brede disciplinen ”AI” er en skræmmende opgave, at alle interesserede parter bør påtage sig. Et af de bedste steder at lede efter forklaringer og præciseringer er data Science Central portal og især de blogindlæg af Vincent Granville, der regelmæssigt belyser forskellene mellem AI, maskine skæve, dyb læring og statistik. At blive fortrolig om ins og outs af AI som helhed er en uundværlig del af at holde sig ajour eller foran nogen biofarma tendenser.
Indlæg tid: Maj-29-2018