ARS-1620: obetavno Inhibitor za Kras-mutant raka

Glede na študije, objavljene v  Cell,  so raziskovalci razvili posebno inhibitor za KRASG12C imenovan ARS-1602, ki povzroča regresijo tumorja pri miših.

"Ta študija zagotavlja in vivo dokaz, da se mutirani KRAS lahko selektivno ciljno in razkriva ARS-1620, da predstavlja novo generacijo inhibitorjev KRASG12C specifične obetaven terapevtskega potenciala," je povedal glavni avtor Matthew R Janes dr od izvir Biosciences v San Diego, CA, in kolegi.

KRAS mutacije so najpogosteje mutiran onkogena in pred raziskave so pokazale, da okoli 30% tumorjev vsebujejo RAS mutacije. Posebne KRAS mutacije prevladujejo v določenih vrst tumorjev. Na primer KRASG12C je prevladujoča mutacija v nedrobnoceličnim pljučnim rakom (NSCLC), in to je tudi v trebušne slinavke in debelega adenokarcinomov.

Kljub razširjenosti in desetletjih raziskav, ki poudarjajo mutant KRAS kot osrednje gibalo tumorigeneze in klinične odpornosti, je mutant KRAS bila trmasta cilj.

Različne strategije so poskušali ugotoviti majhne molekule, ki ciljajo KRAS, vendar pa so povzročili omejeno zatiranju KRAS v celicah. Ta motivira avtorji za oblikovanje spojine za izboljšanje zaviralci Kras-specifični, vključno stikalo 2 žepa (S-IIP) KRASG12C inhibitorjev, ki se vežejo na in reagirajo s stanjem-BDP vezan Kras, jo pastmi v neaktivnem konformaciji.

Da bi bili učinkoviti, mora inhibitor imeti visoko učinkovitost in hitro vezavno kinetiko. Prav tako mora imeti optimalne farmakokinetične lastnosti za ohranjanje izpostavljenosti in trajanje za dovolj dolgo časa, da zajame neaktivno stanje, BDP vezan Krasa doživlja hitre nukleotidov cikel.

Raziskovalci so konstruirani in sintetizirani ARS-1620 z drogami podobne lastnosti in izboljšano učinkovitost preko prve generacije spojin. Učinkovitost in kinetika poda celičnih linij z mutirane alele smo nato ocenili, da ugotovi, ali ciljni zasedenost da inhibira Kras-GTP tumorjev zadostuje.

Zaviranje rasti celic, kot tudi možnost, da brez posebnih učinkov, ki bi lahko kazali na možnost toksičnosti, so ocenili.

Nazadnje, za oceno ciljno zasedenost in vivo, je oralna ARS-1620 dati miših s sedežem subkutanih ksenograftov tip nosi KRAS p.G12C kot eno samo dozo ali dnevno 5 dni.

Raziskovalci so poročali, da je ARS-1620 rast znatno inhibirana tumorja od odmerka in časovno odvisnega način z izrazito regresijo tumorjev.

V petih ksenotransplantskih modelov linije z nedrobnoceličnim rakom pljuč celic pri miših, vsi modeli odzvali po dveh do treh tednih zdravljenja, in štiri od petih razstavljene pomembno zatiranje rasti tumorja. Poleg tega se je ARS-1620 dobro prenaša brez opaženih kliničnih toksičnosti med zdravljenjem.

"Kolektivno, in vivo dokaz, da je ARS-1620 na splošno učinkovita kot eno sredstvo po nedrobnoceličnim rakom pljuč modelov zagotavlja dokaz koncepta, da lahko velik del bolnikov z p.G12C KRAS mutacije izkoristili-KRASG12C usmerjene terapije," je dejal avtorji.

Dodali so, da je ARS-1620 direktna KRASG12C majhna molekula inhibitor, ki je močan, selektivni, oralno biološko razpoložljiv in dobro prenaša.HY-u00418


Prispevek čas: Maj-22-2018

WhatsApp Online Chat !