ARS-1620: Um novo inibidor promissor para cancros KRAS-mutante

De acordo com um estudo publicado em  celular,  os investigadores têm desenvolvido um inibidor específico para KRASG12C chamado ARS-1602 que induziu a regressão do tumor em ratinhos.

“Este estudo fornece evidências in vivo que KRAS mutantes podem ser selectivamente, e revela ARS-1620 como representando uma nova geração de inibidores específicos de KRASG12C com potencial terapêutico promissor”, observou autor, Matthew R Janes, PhD, do manancial Biosciences em San Diego, CA, e colegas.

mutaes KRAS são o oncogene mais frequentemente mutado e pesquisa anterior tem mostrado que aproximadamente 30% dos tumores contêm mutações RAS. mutações KRAS específicas dominar dentro de tipos de tumores específicos. Por exemplo KRASG12C é uma mutação predominante no cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC), e que também é encontrada em adenocarcinomas pancreáticos e colo-rectais.

Apesar da prevalência e décadas de pesquisa destacando KRAS mutante como um condutor central da tumorigênese e resistência clínica, mutante KRAS tem sido alvo teimoso.

Uma variedade de estratégias têm tentado identificar moléculas pequenas que têm como alvo KRAS, mas eles resultaram na supressão limitado de KRAS em células. Isto motivou os autores a concepção de um composto para melhorar a inibidores específicos do KRAS, incluindo o interruptor 2 bolso inibidores de (S-PII) KRASG12C que se ligam a e reagem com o estado ligada a GDP de KRAS, prendendo-o numa conformação inactiva.

Para ser eficaz, o inibidor deve ter alta potência e cinética de ligação rápida. Ele também deve ter propriedades farmacocinicas ideais para manter a exposição e a duração de um tempo longo o suficiente para capturar o estado inactiva ligada a GDP de KRAS passando por um ciclo rápido de nucleótidos.

Os investigadores concebidos e sintetizados ARS-1620 com propriedades medicamentosas, e potência melhorada relativamente aos compostos de primeira geração. Eficácia e cinética em todas as linhas de células com o alelo mutante foram então analisadas para determinar se ocupação alvo para inibir KRAS-GTP em tumores era suficiente.

A inibição do crescimento celular, bem como a possibilidade de reacções não específicas que possam indicar o potencial para a toxicidade, foram avaliados.

Finalmente, para avaliar a ocupação alvo in vivo, por via oral ARS-1620 foi dada a ratos com modelos de xenoenxertos subcutâneos estabelecidos tendo KRAS p.G12C como uma dose única, ou diariamente, durante 5 dias.

Os investigadores relataram que ARS-1620 inibiu significativamente o crescimento do tumor em uma dose e forma dependente do tempo com a regressão marcada do tumor.

Em cinco modelos de xenoenxertos de linhas celulares de NSCLC em ratinhos, todos os modelos respondeu após duas a três semanas de tratamento, e de quatro a cinco exibiram supressão significativa do crescimento do tumor. Além disso, ARS-1620 foi bem tolerado sem toxicidade clínica observada durante o período de tratamento.

“Em conjunto, a evidência in vivo de que ARS-1620 é amplamente eficaz como um agente único através de modelos NSCLC fornece prova de conceito de que uma porção significativa de pacientes com mutações p.G12C KRAS podem beneficiar de terapias dirigidas-KRASG12C”, os autores afirmaram.

Acrescentaram que ARS-1620 é um KRASG12C directo inibidor de molécula pequena que seja potente, selectivo, biodisponíveis por via oral, e bem tolerada.HY-u00418


tempo Post: Maio-22-2018

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