에 발표 된 연구에 따르면 셀, 연구진은 쥐에서 종양 회귀를 유도 ARS-1602라는 KRASG12C에 대한 특정 억제제를 개발했다.
"본 연구는 돌연변이 KRAS 선택적으로 타겟팅 할 수있는 생체 내 증거 제공 유망한 치료 가능성 KRASG12C 특정 억제제의 새로운 세대를 대표로 ARS-1620 밝혀"에서 수원 바이오 사이언스로부터 리드 저작 마 R 제인, 박사 주목 샌디에고, CA, 동료.
KRAS 돌연변이는 가장 일반적으로 돌연변이 종양 유전자이며, 이전의 연구는 종양의 약 30 %가 RAS 변이를 포함하는 것으로 나타났습니다. 특정 KRAS 돌연변이는 특정 종양 유형 내에서 지배. 예를 들어 KRASG12C를 들어 비소 세포 폐암 (NSCLC)의 지배적 인 돌연변이이며, 그것은 또한 췌장 및 대장 선암에서 발견된다.
유병률 및 종양 및 임상 저항의 중심 드라이버로 돌연변이 KRAS을 강조 수십 년간의 연구에도 불구하고, 돌연변이 KRAS는 고집이 대상이었다.
전략의 다양한 KRAS을 대상으로 작은 분자를 식별하기 위해 시도했지만, 그들은 세포에서 KRAS의 제한으로 억제시킬 수도. 이 스위치 (2)의 포켓에 결합하여 비활성 형태에 포집, KRAS의 GDP 바인딩 상태 반응 (S-IIP) KRASG12C 억제제를 포함 KRAS 특정 억제제를 향상시키는 화합물을 설계 저자 동기.
효과적이기 위해서는, 억제제 높은 효능과 빠른 바인딩 역학이 있어야합니다. 또한 빠른 염기주기를받은 KRAS의 GDP 바인딩 비활성 상태를 캡처 충분히 긴 시간 동안 노출과 지속 시간을 유지하기위한 최적의 약동학 적 특성이 있어야합니다.
연구자 설계된 약물 같은 속성 ARS-1620를 합성하고, 제 세대에 걸쳐 화합물의 효능을 향상시켰다. 타겟 점유도는 종양 KRAS-GTP를 억제하는 경우 충분 돌연변이 대립 유전자를 가진 세포 라인에 걸쳐 효율성과 동역학은 결정하도록 평가 하였다.
세포의 성장뿐만 아니라 독성의 가능성을 나타낼 수 비특이적 반응의 가능성의 억제, 평가 하였다.
마지막으로, 생체 내에서 타겟 점유도를 평가하기 위해, 경구 ARS-1620 설립 피하 이종 이식 모델을 5 일 동안 매일 단일 투여로서 KRAS의 p.G12C 베어링 또는 쥐에게 주어졌다.
연구자들은 현저한 종양 퇴화와 함께 투여 량 및 시간 의존적 방식으로 그 ARS-1620 현저히 억제 종양 성장을보고 하였다.
마우스에서 비소 세포 폐암 세포주의 다섯 개 이종 이식 모델에서, 모든 모델은 치료 2 ~ 3 주 후 반응, 그리고 다섯 네는 종양 성장의 중요한 억제를 보였다. 또한, ARS-1620 아니라 치료 기간 중에 관찰 된 임상 독성 허용 하였다.
"공동으로, 비소 세포 폐암 모델에서 단일 에이전트가 p.G12C의 KRAS 돌연변이를 가진 환자의 상당 부분이 KRASG12C 지시 치료 혜택을 누릴 수 있습니다 개념의 증거를 제공하기 때문에 ARS-1620은 광범위하게 효과적이라는 생체 증거는,"저자를 밝혔다.
이들은 ARS-1620, 선택적으로, 경구 생물학적 효능 및 내약성 직접 KRASG12C 소분자 억제제임을 밝혔다.
포스트 시간 : 월 - 22-2018