ARS-1620: Sebuah inhibitor baru yang menjanjikan untuk kanker KRAS-mutan

Menurut sebuah penelitian yang diterbitkan dalam  sel,  para peneliti telah mengembangkan inhibitor spesifik untuk KRASG12C disebut ARS-1602 yang diinduksi regresi tumor pada tikus.

“Studi ini memberikan bukti vivo yang KRAS mutan dapat selektif target, dan mengungkapkan ARS-1620 sebagai mewakili generasi baru inhibitor KRASG12C khusus dengan potensi terapi yang menjanjikan,” kata penulis utama, Matthew R Janes, PhD, dari Mata Air Biosciences di San Diego, CA, dan rekan.

mutasi KRAS adalah onkogen paling sering bermutasi dan penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa sekitar 30% dari tumor mengandung mutasi RAS. mutasi KRAS tertentu mendominasi dalam jenis tumor tertentu. Misalnya KRASG12C adalah mutasi dominan di non-kecil kanker paru-paru sel (NSCLC), dan juga ditemukan pada adenokarsinoma pankreas dan kolorektal.

Meskipun prevalensi dan dekade penelitian menyoroti KRAS mutan sebagai sopir pusat tumorigenesis dan ketahanan klinis, mutan KRAS telah menjadi target keras kepala.

Berbagai strategi telah berusaha untuk mengidentifikasi molekul kecil yang menargetkan KRAS, tetapi mereka telah mengakibatkan penindasan terbatas KRAS dalam sel. Ini memotivasi penulis untuk merancang senyawa untuk meningkatkan inhibitor KRAS spesifik, termasuk saklar 2 kantong (S-IIP) inhibitor KRASG12C yang mengikat dan bereaksi dengan negara PDB-terikat dari KRAS, menjebak dalam sebuah konformasi aktif.

Agar efektif, inhibitor harus memiliki potensi tinggi dan kinetika mengikat cepat. Hal ini juga harus memiliki sifat farmakokinetik optimal untuk mempertahankan eksposur dan durasi untuk waktu yang cukup lama untuk menangkap keadaan tidak aktif PDB-terikat KRAS menjalani siklus nukleotida yang cepat.

Para peneliti dirancang dan disintesis ARS-1620 dengan sifat seperti obat, dan meningkatkan potensi lebih senyawa generasi pertama. Efektivitas dan kinetika lintas sel dengan alel mutan kemudian dinilai untuk menentukan apakah sasaran hunian untuk menghambat KRAS-GTP pada tumor sudah cukup.

Penghambatan pertumbuhan sel, serta kemungkinan reaksi non-spesifik yang bisa menunjukkan potensi toksisitas, dievaluasi.

Akhirnya, untuk menilai hunian target dalam vivo, lisan ARS-1620 diberikan kepada tikus dengan mendirikan model xenograft subkutan bantalan KRAS p.G12C sebagai dosis tunggal, atau sehari selama 5 hari.

Para peneliti melaporkan bahwa ARS-1620 pertumbuhan tumor secara signifikan menghambat dalam dosis-dan cara tergantung waktu dengan regresi tumor ditandai.

Dalam lima model xenograft jalur sel NSCLC pada tikus, semua model merespon setelah dua sampai tiga minggu pengobatan, dan empat dari lima dipamerkan penekanan yang signifikan dari pertumbuhan tumor. Selain itu, ARS-1620 ditoleransi tanpa toksisitas klinis yang diamati selama masa pengobatan.

“Secara kolektif, bukti in vivo yang ARS-1620 secara luas berkhasiat sebagai agen tunggal di model NSCLC menyediakan bukti dari konsep bahwa sebagian besar pasien dengan mutasi p.G12C KRAS dapat mengambil manfaat dari terapi KRASG12C-diarahkan,” kata para penulis.

Mereka menambahkan bahwa ARS-1620 adalah KRASG12C langsung kecil inhibitor molekul yang ampuh, selektif, secara lisan bioavailable, dan ditoleransi dengan baik.hy-u00418


waktu posting: Mei-22-2018

WhatsApp Online Chat !