ARS-1620: Un nouvel inhibiteur prometteur pour les cancers du KRAS mutant

Selon une étude publiée dans  Cell, des  chercheurs ont mis au point un inhibiteur spécifique pour KRASG12C appelé ARS-1602 qui a induit une régression tumorale chez la souris.

« Cette étude fournit des preuves in vivo que KRAS peuvent être sélectivement ciblées, et révèle ARS-1620 comme une nouvelle génération d'inhibiteurs spécifiques à KRASG12C ayant un potentiel thérapeutique prometteur », a noté l'auteur principal, Matthew R Janes, PhD, de Wellspring Biosciences San Diego, CA, et ses collègues.

Les mutations de KRAS sont les oncogène le plus souvent muté et les recherches antérieures ont montré qu'environ 30% des tumeurs contiennent des mutations RAS. Les mutations de KRAS spécifiques dominent dans les types de tumeurs spécifiques. Par exemple KRASG12C est une mutation prédominante dans le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), et il se trouve également dans les adénocarcinomes du pancréas et le cancer colorectal.

En dépit de la prévalence et des décennies de recherche mettant en évidence KRAS mutant comme moteur central de la tumorigenèse et la résistance clinique, KRAS a été une cible têtue.

Diverses stratégies ont tenté d'identifier de petites molécules qui ciblent KRAS, mais ils ont donné lieu à la suppression limitée de KRAS dans les cellules. Ceci a motivé les auteurs de concevoir un composé pour améliorer les inhibiteurs spécifiques de KRAS, y compris le commutateur 2 poche (S-PEG) les inhibiteurs de KRASG12C qui se lient à et qui réagissent à l'état lié de GDP-KRAS, le piégeage dans une conformation inactive.

Pour être efficace, l'inhibiteur doit avoir une puissance élevée et la cinétique de liaison rapide. Il doit également avoir des propriétés pharmacocinétiques optimales pour maintenir l'exposition et la durée pendant un temps suffisamment long pour capturer l'état inactif lié au PIB de KRAS subissant un cycle nucléotidique rapide.

Les enquêteurs ARS-1620 conçus et synthétisés avec des propriétés de type médicament, et une meilleure activité par rapport aux composés de première génération. L'efficacité et la cinétique dans les lignées cellulaires avec l'allèle mutant ont ensuite été évaluées pour déterminer si l'occupation de cible pour inhiber KRAS-GTP dans des tumeurs était suffisante.

L'inhibition de la croissance des cellules, ainsi que la possibilité de réactions non spécifiques qui pourraient indiquer le potentiel de toxicité, ont été évalués.

Enfin, pour évaluer l'occupation de cible in vivo, a été donné ARS-1620 par voie orale à des souris avec des modèles de xénogreffes sous-cutanées établies portant KRAS p.G12C en une dose unique ou quotidiennement pendant 5 jours.

Les chercheurs ont signalé que ARS-1620 la croissance tumorale significativement inhibée dans une dose et en fonction du temps avec une régression tumorale marquée.

Dans cinq modèles de xénogreffes de lignées cellulaires CBNPC chez les souris, tous les modèles ont répondu au bout de deux à trois semaines de traitement, et quatre des cinq présentaient une suppression significative de la croissance tumorale. En outre, ARS-1620 a été bien toléré sans toxicité clinique observée au cours de la période de traitement.

« Collectivement, la preuve in vivo que ARS-1620 est largement efficace en monothérapie dans les modèles de CPNPC fournit la preuve de concept qu'une partie importante des patients présentant des mutations p.G12C KRAS peut bénéficier de thérapies dirigées KRASG12C, » a déclaré les auteurs.

Ils ont ajouté que ARS-1620 est un inhibiteur de petite molécule KRASG12C directe qui est puissant, sélectif, biodisponible par voie orale, et bien toléré.hy-u00418


Heure du Message: Mai-22-2018

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