Yayınlanan bir araştırmaya göre Cell, araştırmacılar farelerde tümör gerilemesini uyarmıştır ARS-1602 olarak adlandırılan KRASG12C için belirli bir inhibitörü geliştirdik.
“Bu çalışma, mutant KRAS seçici olarak hedef edilebilir in vivo kanıt sağlar ve gelecek vaat eden bir terapötik potansiyele sahip KRASG12C spesifik önleyicilerinin yeni nesil temsil eden ARS-1620 ortaya” de Wellspring Biosciences kurşun yazar, Matthew R Janes, doktora, belirtildiği San Diego, CA, ve arkadaşları.
KRAS mutasyonlar en sık mutasyona uğramış onkogen ve bilinen araştırma tümörlerin yaklaşık% 30 RAS mutasyonlar içerdiğini göstermiştir. Özgül KRAS mutasyonlar belirli tümör tiplerinde içinde hakim. Örnek KRASG12C için küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (NSCLC) ve baskın bir mutasyon olan, ve aynı zamanda pankreas ve kolorektal kanser bulunur.
yaygınlık ve gelişiminden ve klinik direnişin merkezi sürücüsü olarak mutant Kras vurgulayarak araştırmanın yıllardır rağmen mutant KRAS inatçı hedef olmuştur.
stratejilerinin çeşitli Kras hedefleyen küçük moleküller tanımlamak için çalıştılar, ancak hücrelerde KRAS sınırlı bastırılması sonuçlanmıştır. Bu anahtar, 2 cebe bağlanma ve aktif olmayan bir konformasyonda sıkıştırabilir, Kras GDP'ye bağlı durumda ile reaksiyona (S-IIP) KRASG12C inhibitörleri de dahil olmak üzere KRAS özgü inhibitörlerin geliştirilmesi için bir bileşik tasarlamak için yazarlar motive.
Etkili olması için, inhibitör, yüksek etkiye ve hızlı bağlanma kinetiği olmalıdır. Aynı zamanda hızlı bir nükleotid döngüsünü geçiren KRAS GSYİH bağlı inaktif durumunu yakalamak için yeterince uzun bir süre maruz kalma ve süresini korumak için en uygun farmakokinetik özelliklere sahip olmalıdır.
Araştırmacılar tasarlanmış ve ilaç-benzeri özelliklere sahip olan ARS-1620 sentez ve birinci jenerasyon bileşiklerden fazla yüksek potense. Hedef doluluk tümör Kras-GTP inhibe yeterli eğer mutant aleli ile hücre çizgileri boyunca etkililik ve kinetik saptamak üzere değerlendirildi.
hücre büyümesi, aynı zamanda toksisite potansiyelini gösterebilir spesifik olmayan reaksiyonlara olasılığı inhibisyonu, değerlendirildi.
Son olarak, in vivo olarak, hedef doluluk değerlendirmek için, ağızdan ARS-1620 subkütan ksenograft modelleri 5 gün boyunca günde tek bir doz olarak KRAS p.G12C taşıyan, ya da farelere verildi.
Araştırmacılar belirgin tümör gerilemesi ile doza ve zamana bağlı bir şekilde bu ARS-1620 tümör büyümesini önledi bildirilmiştir.
Farelerde NSCLC hücre hatlarının beş ksenograft modellerinde, tüm modeller tedavi iki ila üç hafta sonra cevap verdi ve beş, dört, tümör büyümesinde anlamlı ve önemli bastırma sergilemiştir. Buna ek olarak, ARS-1620 de tedavi süresi boyunca hiç gözlenen klinik toksisite, iyi tolere edildi.
“Toplu olarak, NSCLC modellerinin boyunca tek bir madde p.G12C KRAS mutasyonları olan hastaların önemli bir kısmı, KRASG12C yönlendirilmiş tedavilerden yararlanabilir kavramının kanıt sağlamaktadır olarak ARS-1620 genel olarak etkili olduğu, in vivo kanıt,” belirtiyorlar.
Bunlar ARS-1620, seçici, potent oral olarak biyo ve iyi tolere edilen bir doğrudan KRASG12C küçük molekül inhibitörü olduğunu belirtti.
Mesaj zamanı: Mayıs-22-2018