Según un estudio publicado en Cell, los investigadores han desarrollado un inhibidor específico para KRASG12C llamado ARS-1602 que indujo la regresión del tumor en ratones.
“Este estudio proporciona pruebas in vivo que KRAS mutantes se pueden orientar selectivamente, y revela ARS-1620 como representante de una nueva generación de inhibidores-KRASG12C específica con potencial terapéutico prometedor”, señaló el autor principal, Matthew R Janes, PhD, de Wellspring Biosciences en San Diego, California, y colegas.
KRAS mutaciones son el oncogén más comúnmente mutado y la investigación anterior ha demostrado que aproximadamente el 30% de los tumores contiene mutaciones RAS. KRAS mutaciones específicas dominan dentro de tipos de tumores específicos. Por ejemplo KRASG12C es una mutación predominante en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), y también se encuentra en adenocarcinomas de páncreas y colorrectal.
A pesar de la prevalencia y de décadas de investigación destacando KRAS mutantes como un conductor central de la tumorigénesis y la resistencia clínica, mutante KRAS ha sido un objetivo terco.
Una variedad de estrategias han intentado identificar pequeñas moléculas que se dirigen a KRAS, pero han dado como resultado en la supresión limitado de KRAS en las células. Esto motivó a los autores a diseñar un compuesto para mejorar inhibidores-KRAS específica, incluyendo el bolsillo interruptor 2 inhibidores KRASG12C (S-PII) que se unen a y reaccionan con el estado de KRAS unida a GDP, atrapándola en una conformación inactiva.
Para ser eficaz, el inhibidor debe tener alta potencia y cinética de unión rápidos. También debe tener propiedades farmacocinéticas óptimas para mantener la exposición y la duración de un tiempo suficientemente largo para capturar el estado inactiva unida a GDP de KRAS de someterse a un ciclo de nucleótidos rápida.
Los investigadores diseñaron y sintetizaron ARS-1620 con propiedades similares a las drogas, y la mejora de la potencia frente a los compuestos de primera generación. Se evaluaron entonces la Eficacia y la cinética a través de líneas de células con el alelo mutante para determinar si la ocupación objetivo para inhibir KRAS-GTP en los tumores era suficiente.
La inhibición del crecimiento celular, así como la posibilidad de reacciones no específicas que podrían indicar el potencial de toxicidad, se evaluaron.
Por último, para evaluar ocupación diana in vivo, se dio por vía oral ARS-1620 a ratones con modelos de xenoinjerto subcutáneos establecidos teniendo KRAS p.G12C como una dosis única, o al día durante 5 días.
Los investigadores informaron que ARS-1620 el crecimiento del tumor inhibió significativamente en la dosis y de manera dependiente del tiempo con la regresión tumoral marcada.
En cinco modelos de xenoinjertos de líneas celulares de NSCLC en ratones, todos los modelos respondieron después de dos a tres semanas de tratamiento, y cuatro de los cinco exhiben una supresión significativa del crecimiento tumoral. Además, ARS-1620 fue bien tolerado sin toxicidad clínica observada durante el período de tratamiento.
“En conjunto, la evidencia in vivo de que ARS-1620 es ampliamente eficaz como un agente único a través de modelos de NSCLC proporciona prueba de concepto de que una parte significativa de los pacientes con mutaciones p.G12C KRAS puede beneficiarse de las terapias KRASG12C dirigida”, declaró los autores.
Se añadieron que ARS-1620 es un KRASG12C directa inhibidor de molécula pequeña que es potente, selectivo, biodisponible por vía oral, y bien tolerado.
Hora de publicación: Mayo-22-2018