وفقا لدراسة نشرت في الخليوي، فقد طور الباحثون المانع محددة لKRASG12C دعا ARS-1602 التي يسببها الورم الانحدار في الفئران.
"تقدم هذه الدراسة في دليل المجراة أن KRAS متحولة يمكن استهداف انتقائي، وتكشف ARS-1620 كما يمثل الجيل الجديد من مثبطات KRASG12C محددة مع الإمكانات العلاجية واعدة"، وأشار المؤلف الرئيسي، ماثيو R جينس، دكتوراه، من منبع العلوم البيولوجية في سان دييغو، CA، والزملاء.
الطفرات KRAS هي الجين الورمي الأكثر شيوعا تحور وأظهرت الأبحاث السابقة أن ما يقرب من 30٪ من أورام تحتوي على الطفرات رأس. الطفرات KRAS معينة تهيمن ضمن أنواع الأورام محددة. على سبيل المثال KRASG12C هو الطفرة السائدة في سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة (NSCLC)، وانها وجدت أيضا في الأورام الغدية السرطانية في البنكرياس والقولون والمستقيم.
وعلى الرغم من انتشار وعقود من البحث وتسليط الضوء KRAS متحولة كسائق المركزي من تكون الأورام ومقاومة السريرية، كان متحولة KRAS هدفا العنيد.
وقد حاولت مجموعة متنوعة من الاستراتيجيات لتحديد الجزيئات الصغيرة التي تستهدف KRAS، لكنها أدت إلى قمع محدود من KRAS في الخلايا. هذا الدافع وراء الكتاب لتصميم المجمع لتحسين مثبطات KRAS محددة، بما في ذلك جيب التبديل 2 (S-IIP) مثبطات KRASG12C التي ترتبط وتتفاعل مع دولة محددة الناتج المحلي الإجمالي من KRAS، محاصرة في التشكل غير نشط.
لكي تكون فعالة، يجب أن يكون المانع رجولية عالية وحركية ملزمة السريعة. يجب أن يكون لديك أيضا الخصائص الدوائية المثلى للحفاظ على التعرض ومدته لفترة طويلة بما يكفي لالتقاط حالة غير نشطة محددة الناتج المحلي الإجمالي من KRAS تمر دورة النوكليوتيدات السريعة.
المحققون تصميم وتوليفها ARS-1620 مع خصائص مثل المخدرات، وتحسين فعالية على مركبات الجيل الأول. ثم تم تقييم فعالية وحركية عبر خطوط الخلايا مع أليل متحولة لتحديد ما إذا الإشغال الهدف لكبح KRAS-GTP في الأورام كان كافيا.
تثبيط نمو الخلايا، فضلا عن إمكانية التفاعلات غير المحددة التي يمكن أن تشير إلى احتمال سمية، وجرى تقييم.
وأخيرا، لتقييم الإشغال الهدف في الجسم الحي، أعطيت عن طريق الفم ARS-1620 على الفئران مع إنشاء نماذج طعم أجنبي تحت الجلد التي تحمل KRAS p.G12C كجرعة واحدة أو يوميا لمدة 5 أيام.
وذكر الباحثون ان ARS-1620 نمو الورم تحول دون ملحوظ في الجرعة وطريقة تعتمد على الوقت مع تراجع ملحوظ الورم.
في خمسة نماذج طعم أجنبي من خطوط الخلايا NSCLC في الفئران، وردت جميع النماذج بعد 2-3 أسابيع من العلاج، وأربعة من الخمسة عرضت قمع كبير من نمو الورم. وبالإضافة إلى ذلك، تم ARS-1620 جيد التحمل مع أي سمية السريرية الملحوظة خلال فترة العلاج.
"بشكل جماعي، والأدلة في الجسم الحي أن ARS-1620 غير فعال على نطاق واسع كعامل وحيد عبر نماذج NSCLC يوفر دليلا على مفهوم أن جزءا كبيرا من المرضى الذين يعانون من الطفرات p.G12C KRAS قد يستفيدون من العلاج الموجه KRASG12C"، وذكر الكتاب.
وأضافوا أن ARS-1620 هو KRASG12C مباشرة صغير المانع الجزيء الذي هو قوة، انتقائية، بيولوجيا شفويا، وجيد التحمل.
وقت آخر: مايو-22-2018